متوترکسات METHOTREXATE
موارد مصرف: متوترکسات در درمانکارسينوم پستان، سر و گردن، ريه، تومورتروفوبلاستيک، لوسمي لنفوسيتيک حاد،لوسمي مننژيال، لنفومهاي غير هوچکيني،ميکوزفونگوئيد، استئوسارکوما،پسوريازيس و آرتريت روماتوئيد بهکارميرود. همچنين در درمان کارسينومگردن رحم، تخمدان، مثانه، کليه، پروستاتو بيضه، لوسمي ميلوسيتيک حاد، ميلوممولتيپل، آرتريت ناشي از پسوريازيس ودرماتوميوزيت نيز مصرف شدهاست. • مکانيسم اثر: متوترکسات آنتي متابوليت وآنالوگ اسيد فوليک است که با اتصال بهديهيدروفولات ردوکتاز از احيايديهيدروفولات به تتراهيدروفولاتجلوگيري ميکند و در نتيجه باعث مهارساخت DNA، RNA، تيميديلات و پروتئينميشود. سلولهايي که تکثير سريع دارندبيش از ساير سلولهاي تحت تأثير اين داروقرار ميگيرند. • فارماکوکينتيک: جذب دارو بسيار متغيراست. از سد خوني ـ مغزي به مقدار کمعبور ميکند، در حالي که پس از تزريق ازراه غلاف طناب نخاعي، بهراحتي واردجريان خون مغزي ميشود. متابوليسمدارو کبدي است. نيمه عمر نهايي با مقاديرمصرف پايين 3-10 ساعت و در مقاديربالا 8-15 ساعت است. زمان لازم برايرسيدن به حداکثر غلظت سرمي بعد ازمصرف خوراکي 1-2 ساعت و بعد ازتزريق عضلاني 30-60 دقيقه ميباشد.دفع دارو عمدت?کليوي است. • موارد منع مصرف: در نارسايي سيستمايمني، بهعنوان داروي ضد نئوپلاسم، جزدر موارد خاص نبايد مصرف شود. درموارد غيرنئوپلاسم، نيز در صورت وجودنارسائي ايمني، عيب شديد کار کليه و کبد وکاهش فعاليت مغز استخوان نبايد مصرفشود. • هشدارها: 1 ـ باتوجه به اثرات سرطان زاييبالقوه دارو، مصرف طولاني مدت آن درموارد غيرنئوپلاسم بايد با احتياط فراوانصورت گيرد. 2 ـ در آسيت، انسداد مجراي گوارش،وجود ترشحات جنب يا صفاق، موکوزيت،زخم گوارشي و کوليت اولسراتيو بايد بااحتياط فراوان مصرف شود. 3 ـ در صورت بروز اسهال يا استئوماتيت اولسراتيو مصرف دارو قطع شود چون احتمال انتريت خونريزي دهنده و پرفوراسيون کشنده وجود دارد. همچنين در صورت بروز علائم ريوي (به خصوص سرفههاي خشک و آزاردهنده) مصرفدارو قطع شود چون خطر مسموميتريوي برگشت ناپذير وجود دارد. 4 ـ درمان با مقادير زياد متوترکسات رانبايد آغاز کرد، مگر اين که لکوورين (برايجلوگيري از عوارض خوني و گوارشي) دردسترس باشد. همچنين بايد لکوورين راپس از مصرف متوترکسات تجويز کرد (نههمزمان) تا با اثر ضدنئوپلاسم آن تداخلنکند. 5 ـ درمان نئوپلاسم با متوترکسات را نبايد آغاز کرد مگر اينکه کليرانس کراتينين و غلظت کراتينين سرم در حدطبيعي باشد. • عوارض جانبي: زخم و خونريزي گوارشي ، اسهال ، پرفوراسيون گوارشي (ممکن است کشنده باشد)، کاهش گلبولهاي سفيد خون ، عفونت باکتريايي يا سپتي سمي ، کاهشپلاکتهاي خون، استئوماتيت ، زخم،ژنژيويت، فارنژيت، کاهش اشتها ، تهوع و استفراغ از عوارض جانبي مهم و نسبت ?شايع متوترکسات ميباشند. در درمان نئوپلاسم با مقادير بالا عوارض شايع شامل نارسايي کليه ، ازتمي ، هيپراوريسمي ، نفروپاتي حاد، سميت حادناشي از مسموميت با دارو، واسکوليتپوستي يا آفتاب سوختگي و افزايش اريتروماتوز ناشي از درمان با اشعه UV ميباشد . ?شايع متوترکسات ميباشند . در درماننئوپلاسم با مقادير بالا عوارض شايع شامل نارسايي کليه ، ازتمي،هيپراوريسمي، نفروپاتي حاد، سميت حادناشي از مسموميت با دارو ، واسکوليت پوستي يا آفتاب سوختگي و افزايش اريتروماتوز ناشي از درمان با اشعه UV ميباشد. • تداخلهاي داروئي: مصرف توأم دارو باآسيکلووير تزريقي، داروهايهپاتوتوکسيک، داروهاي ضد التهابغيراستروئيدي، آسپاراژيناز وساليسيلاتها، باعث تشديد عوارض سميمتوترکسات ميگردد. • نکات قابل توصيه: 1 ـ احتمال بروز و شدتعوارض جانبي، بهخصوص مسموميتکبد به فواصل زماني و طول مصرف داروبستگي دارد. 2 ـ در تزريق دارو از راه غلاف طنابنخاعي، مقادير زيادي متوترکسات وارد جريان خون ميشود و در بيماراني که به طور سيستميک نيز دارو دريافت ميکنند براي جلوگيري از سميت ، تنظيم مجددمقدار مصرف سيستميک توصيه ميشود. 3 ـ تعداد لکوسيتها و پلاکتها 7-10 روزبعد از تجويز دارو به حداقل ميرسد و 7روز بعد به ميزان طبيعي برميگردد. 4 ـ در بيماران مبتلا به آسيت ، انسداد مجراي گوارش ، وجود ترشحات جنب ياصفاق و عيب کار کليه ممکن است مقاديربيشتر و يا مدت زمان مصرف طولانيترلکوورين لازم باشد، توصيه ميشود طولمدت مصرف لکوورين براساس غلظتپلاسمايي متوترکسات تعيين گردد. 5 ـ در درمان پسوريازيس، زماني که پاسخ باليني مطلوب به دست آمد توصيه ميشود که مقادير دارو تدريج?کاهشداده شود و زمان استراحت (قطع مصرفدارو) را به حداکثر زماني که پاسخ مناسبرا ايجاد کند، افزايش يابد. توصيه ميشودکه هر چه سريعتر از درمانهاي موضعيمعمول در درمان پسوريازيس استفادهشود. • مقدار مصرف خوراکي: بزرگسالان: در درمان کوريو کارسينوما،کوريوادنوم تخريبي و مول هيداتيفرم ازراه عضلاني mg/day 15-30 بهمدت 5 روزتزريق ميشود که 3-5 بار به فاصله 1-2هفته تکرار ميشود. در لوسمي حادلنفوسيتيک مقدار اوليه mg/m2/day 3/3همراه با پردنيزون يا ساير داروهايضدسرطان بهکار ميرود. مقدار مصرفنگهدارنده 30mg/m2 در هفته ميباشد. در لنفوم بورکيت بهميزان10-25mg/m2/day بهمدت 4-8 روز بهکار ميرود که هر 7-10 روز تکرار ميشود. در لنفوسارکوما ميزان 0/625-2/5mg/kg/day بهکار ميرود . درميکوزفونگوئيد 2/5-10mg/day براي هفتهها يا ماهها مصرف ميشود . درپسوريازيس يا آرتريت روماتوئيد ياآرتريت ناشي از پسوريازيس ابتدا 2/5-5ميليگرم هر 12 ساعت براي سه نوبت 1بار در هفته، سپس به ميزان حداکثر2/5-20 ميليگرم در هفته افزايش مييابد.يا ابتدا 10 ميليگرم يکبار در هفته کهحداکثر تا 25 ميليگرم در هفته برحسبنياز افزايش مييابد. بهدليل حساسيت بهدارو و تفاوتهاي فردي پيشنهاد شده مقدارمصرف اوليه تست در کمترين ميزان دادهشود. کودکان: بهعنوان ضد نئوپلاسم مقدارmg/m2 20-40 يکبار در هفته مصرفميشود. تزريقي: بزرگسالان: در لوسمي مننژيال از راهغلاف طناب نخاعي ابتدا 12 ميليگرم هر2-5 روز تا زماني که شمارش سلولهاي مايع مغزي ـ نخاعي به حد طبيعي برسد ، تزريق ميشود . به عنوان پيشگيري 12ميليگرم در فواصلي که از طريق پاسخباليني بهدست ميآيد مصرف ميشود. درکوريوکارسينوما، کوريوادنوم تخريبي يامول هيداتيفرم از راه عضلانيmg/day 15-30 بهمدت 5 روز که 3-5 مرتبه هر 1-2 هفته تکرار ميشود، درلوسمي حاد لنفوسيتيک ابتداmg/m2/day 3/3 از راه عضلاني همراه باپردنيزون يا ساير داروهاي بهکار ميرود.مقدار مصرف نگهدارنده از راه عضلانيmg/m2 30 در هفته يا از راه وريديmg/kg 2/5 هر 14 روز ميباشد. در ميکوزفونگوئيد از راه عضلاني 50ميليگرم يکبار در هفته يا 25 ميليگرم دوبار در هفته بهکار ميرود. در پسوريازيسيا آرتريت روماتوئيد از راه عضلاني ياوريدي 10 ميليگرم يکبار در هفته کهبرحسب نياز تا 25 ميليگرم افزايشمييابد. کودکان: در لوسمي مننژيال در کودکانزير يکسال از طريق تزريق داخل نخاعي 6ميليگرم، کودکان يک ساله 8 ميليگرم،کودکان دو ساله 10 ميليگرم، کودکان 3ساله يا بيشتر 12 ميليگرم، هر 2-5 روزبهکار ميرود تا شمارش سلولي مايعمغزي ـ نخاعي به حد طبيعي باز گردد.بهعنوان ضد نئوپلاسم 20-40 mg/m2 ازراه عضلاني يکبار در هفته بهکار ميرود. بهطور کلي توصيه شده اولين تزريقلکوورين 24-42 ساعت پس از انفوزيونمقادير زياد متوترکسات (يا طي يکساعتپس از مصرف مقادير بيش از حد آن)صورت گيرد. مقدار مصرف لکوورين بايدبه اندازهاي باشد که غلظت خوني آنمساوي يا بيشتر از مقادير خونيمتوترکسات باشد. مدت زمان تجويزلکوورين بسته به مقدار مصرفمتوترکسات و غلظتهاي پلاسماييحاصل از آن متغير است. • اشکال دارويي: Injection: 2.5 mg-100 mg Tablet: 2.5 mg